En 1940 consigue su primer trabajo en la editorial Timely Comics que ahora es Marvel Comics, una de las editoriales de cómics más conocidas a nivel mundial.Es el cocreador junto a Steve Ditko y Jack Kirby de muchos superhéroes, como Spider-Man, Hulk, los 4 Fantásticos, Iron-Man y otros.
El éxito le llegó en 1961 con los 4 Fantásticos y parte de ese éxito se debe a la humanización de sus personajes que siempre tienen un punto débil.
Una características de sus personajes es la de tener un nombre y un apellido que empiezan con la misma letra, por ejemplo Peter Parker, Matt Murdock, Bruce Banner, Dum Dum Dugan y Silver Surfer.
Posee numerosos premios y en 1995 pasó a formar parte del Jack Kirby Hall of Fame. En el 2011 consiguió una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood.En el Condado de Los Ángeles se declaró el 2 de octubre de 2009 como el Día de Stan Lee.
Ha realizado cameos en la mayoría de películas de sus superhéroes y también en series y programas de televisión. En algunos videojuegos pone su voz.En España hemos podido verle en la serie "The Big Bang Theory" y en "The Simpsons".
